แบ่งปัน
โรคฮันติงตันและกัญชาทางการแพทย์
โรคฮันติงตัน (Huntington's disease หรือ HD) เป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่เกิดจากยีนที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์แบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ ซึ่งทำให้เซลล์ประสาทในสมองเสื่อมลงตามกาลเวลา แม้ว่าอาการของโรคฮันติงตัน (Huntington's disease หรือ HD) อาจเกิดขึ้นได้ตั้งแต่วัยทารกจนถึงวัยชรา แต่ส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นในช่วงวัยผู้ใหญ่ตอนต้นถึงวัยกลางคน ซึ่งส่งผลกระทบทางจิตใจอย่างรุนแรงต่อทั้งผู้ป่วยและครอบครัว เนื่องจากอาการมักจะแย่ลงในช่วงเวลาสั้นๆ เพียง 10 ถึง 25 ปี ดังนั้น โรคฮันติงตันจึงเป็นที่รู้จักในฐานะโรคทางครอบครัว เนื่องจากบุตรของพ่อแม่ที่เป็นโรคฮันติงตันทุกคนมีโอกาสได้รับยีนที่ผิดปกตินี้ถึงร้อยละ 50
ในแง่ของลักษณะทางคลินิก การเริ่มเป็นโรค HD นั้นแทบจะรับรู้ไม่ได้เลย ความผิดปกติทั้งสามประการ ได้แก่ การเคลื่อนไหว การรับรู้ และอารมณ์ เกิดขึ้นอย่างช้าๆ ระยะนี้เรียกว่าระยะก่อนการวินิจฉัย ซึ่งผู้ป่วยอาจซึมเศร้า หงุดหงิด ขาดการยับยั้งชั่งใจ ขี้ลืม หรือวิตกกังวล ในที่สุด ระยะนี้จะเปลี่ยนไปเป็นระยะการวินิจฉัย ซึ่งในระหว่างนั้นอาการทางกายจะปรากฏออกมา ในระยะแรก อาการเหล่านี้ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในการประสานงานและการเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้เล็กน้อย พัฒนาไปสู่อาการโคเรีย (การเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้อย่างผิดปกติ) ขาดการประสานงาน และความยากลำบากในการเคลื่อนไหวร่างกายโดยสมัครใจ อาการพูดไม่ชัด (ความผิดปกติของการพูดที่เกิดจากกล้ามเนื้อในปาก ใบหน้า หรือระบบทางเดินหายใจส่วนบนที่อ่อนแรงหรือควบคุมได้ไม่ดี) กลืนลำบาก (กลืนลำบาก) และการเคลื่อนไหวของลูกตาที่เคลื่อนไหวช้า (การเคลื่อนไหวของลูกตาพร้อมกัน) ก็เกิดขึ้นเช่นกัน ในระยะนี้ การทำงานของสมองจะแย่ลง ทำให้การวางแผน การจัดระเบียบ และการพัฒนาทักษะการเคลื่อนไหวใหม่เสียหาย แม้ว่าความจำระยะยาวจะไม่เสื่อมถอย แต่ความจำระยะสั้นกลับได้รับผลกระทบอย่างรุนแรง การพูดจะแย่ลงเร็วกว่าความเข้าใจ ส่งผลให้ผู้ป่วยสูญเสียความสามารถในการพูดในที่สุด แต่ยังคงสามารถเข้าใจได้ในระดับหนึ่ง
อ้างอิง
Walker, FO (2007). Huntington's disease. The Lancet, [ออนไลน์] 369(9557), หน้า 218–228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1.
Ross, Christopher A. และ R. Margolis. “โรคฮันติงตัน” Medicine76 (2020): 305-338
เกี่ยวกับโรคฮันติงตันและสารแคนนาบินอยด์
พันธุศาสตร์และพยาธิสรีรวิทยา
ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ โรคฮันติงตัน (Huntington's disease หรือ HD) เป็นโรคทางพันธุกรรม เป็นโรคแรกที่มีการทำแผนที่โดยใช้เทคนิคการวิเคราะห์การเชื่อมโยงด้วยโพรบ DNA ยีนที่เรียกว่ายีน HTT อยู่บนโครโมโซม 4p16.3 การขยายตัวของโพลีมอร์ฟิกไตรนิวคลีโอไทด์ที่ทำซ้ำ (CAG)n) ส่งผลให้เกิดโปรตีนฮันติงตันกลายพันธุ์ที่มีเส้นใยโพลีกลูตามีนยาวผิดปกติ ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท
การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการยืดตัวของโพลีกลูตามีนที่เกินเกณฑ์ 37 กรดอะมิโนจะเริ่มกระบวนการรวมตัวของโปรตีน โดยเริ่มจากไดเมอร์และไตรเมอร์ จากนั้นจึงค่อยพัฒนาเป็นโอลิโกเมอร์ที่ใหญ่กว่า การรวมตัวของโพลีกลูตามีนนี้จะเอาชนะความสามารถของเซลล์ในการย่อยสลายโปรตีนเหล่านี้ในที่สุด ในขณะเดียวกันก็รบกวนการทำงานปกติของโปรตีนอื่นๆ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของระบบประสาทและในที่สุดก็เกิดการเสื่อมของระบบประสาท การก่อตัวของการรวมตัวของโปรตีนขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของโปรตีน HTT ที่กลายพันธุ์ ซึ่งเป็นสาเหตุของการเริ่มต้นของโรค HD ที่ล่าช้าที่สังเกตได้ และความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดระหว่างความรุนแรงของโรคและระยะเวลาของการทำซ้ำของโพลีกลูตามีน
การแก่ชราเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักสำหรับโรคระบบประสาทเสื่อม เช่น อัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และฮันติงตัน อุบัติการณ์ของโรคเหล่านี้มีแนวโน้มว่าจะเพิ่มขึ้นในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า ยังไม่มีวิธีรักษาใดๆ สำหรับโรคเหล่านี้ และการรักษาที่มีอยู่ก็ทำได้เพียงบรรเทาอาการเท่านั้น แต่ไม่ได้มุ่งเป้าไปที่สาเหตุของโรค
ระบบเอนโดแคนนาบินอยด์
พืชกัญชาที่รู้จักกันทั่วไปในชื่อ มาริฮวน่า เป็นที่รู้จักและนำมาใช้กันในหลายวัฒนธรรม โดยมีประโยชน์ตั้งแต่ทางการแพทย์ เช่น บรรเทาอาการปวด การใช้เส้นใยในการทำเสื้อผ้าและเชือก ไปจนถึงการใช้ในพิธีกรรมทางศาสนา แต่ในช่วงศตวรรษ ที่ 19 มีกรณีศึกษาและคำรับรองที่บ่งชี้ว่า กัญชาสามารถบรรเทาอาการทางระบบประสาทในโรคบางชนิดได้ พืชชนิดนี้จึงเข้ามามีบทบาททางการแพทย์โดยเฉพาะ ตั้งแต่ทศวรรษ 1960 เป็นต้นมา ความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการวิจัยเกิดขึ้น นำไปสู่การระบุเดลตา-9-เตตระไฮโดรแคนนาบินอล (THC) และแคนนาบินอยด์อื่นๆ มากกว่า 60 ชนิด ตลอดจนแคนนาบิดิออล (CBD) และสารประกอบที่ไม่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทอีกประมาณ 260 ชนิด ในช่วงทศวรรษ 1990 ตัวรับที่รับผิดชอบต่อการกระทำหลายอย่างของ Δ9-THC ได้รับการระบุและก่อตัวเป็นระบบเอนโดแคนนาบินอยด์ (ECS) ซึ่งประกอบด้วยตัวรับแคนนาบินอยด์ CB1 และ CB2 ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมผลทางสรีรวิทยาของแคนนาบินอยด์และอยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (GPCRs) นอกจากนี้ยังมีลิแกนด์ภายในและโปรตีนสำหรับการสังเคราะห์ การย่อยสลาย และการขนส่ง แคนนาบินอยด์มีอิทธิพลต่อระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เป็นหลักผ่านการโต้ตอบกับตัวรับ CB1 ตัวรับเหล่านี้มีอยู่มากมายในบริเวณสมองที่ควบคุมการเคลื่อนไหว ความคิด อารมณ์ และการรับรู้ทางประสาทสัมผัส แม้ว่าจะพบได้ส่วนใหญ่ในเซลล์ประสาท แต่ตัวรับ CB1 ยังปรากฏอยู่ที่ระดับต่ำกว่าในเซลล์เกลียต่างๆ เช่น แอสโตรไซต์และโอลิโกเดนโดรไซต์ รวมถึงเซลล์ต้นกำเนิดของระบบประสาท ในทางตรงกันข้าม ตัวรับ CB2 ดูเหมือนจะจำกัดอยู่แค่เซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันเท่านั้น
เภสัชวิทยา/การบำบัดด้วยแคนนาบินอยด์
ในปัจจุบัน การบำบัดด้วยยาที่ใช้สำหรับโรค HD นั้นมีจำกัดมาก และมุ่งเน้นไปที่การรักษาการเคลื่อนไหวผิดปกติโดยการใช้ยาคลายประสาท และการใช้ยาจิตเวชเพื่อแก้ไขภาวะซึมเศร้าหรือปัญหาด้านพฤติกรรมเป็นหลัก
มีการศึกษาสารแคนนาบินอยด์ทั้งในฐานะตัวแทนปกป้องระบบประสาทและตัวแทนบรรเทาอาการ โดยในทั้งสองกรณี การวิจัยได้เข้าสู่ระยะทางคลินิกแล้ว การศึกษาที่ดำเนินการในสัตว์ทดลองและตัวอย่างเนื้อเยื่อ หลังการเสียชีวิต ของมนุษย์จากผู้ป่วยโรคฮันติงตัน เผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงหลายประการใน CB1, CB2 และเอนไซม์ไฮโดรไลซิ่ง นอกจากนี้ยังพบการลดลงของจำนวนตัวรับ CB1 ด้วย
การกระตุ้นตัวรับ CB1 ช่วยป้องกันการเสื่อมสภาพของตัวรับ ทำให้ ECS สามารถยับยั้งเหตุการณ์ที่ทำให้เกิดพิษต่อเซลล์ประสาท ซึ่งเป็นสาเหตุของความเสียหายของเซลล์ประสาท และควบคุมการสร้างปัจจัยการเจริญเติบโตที่ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท ตัวรับ CB2 มักพบในไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่อาศัยอยู่ในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) โดยทำหน้าที่เป็นแมคโครฟาจของสมอง โดยเป็นแนวป้องกันด่านแรกและด่านหลักต่อเชื้อโรคและเซลล์ที่เสียหาย นอกจากนี้ ตัวรับ CB2 ยังหลั่งปัจจัยที่สนับสนุนเซลล์ประสาท ตลอดจนโมเลกุลต้านการอักเสบ จึงมีหน้าที่ปกป้องที่สำคัญ ข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ CB2 ในการลดการทำงานของไมโครเกลียและป้องกันการเสื่อมของเซลล์ประสาท
ตารางต่อไปนี้สรุปผลการปกป้องระบบประสาทของสารแคนนาบินอยด์ต่างๆ ที่สังเกตได้ในแบบจำลองก่อนทางคลินิกของโรคฮันติงตัน (Huntington's Disease: HD)
| แคนนาบินอยด์ | ตัวรับ | แบบอย่าง | ผล | หมายเหตุ |
| วิน 55,212-2, Δ9-THC | ซีบี1 | ควิโนลิเนต มาโลเนต R6/2 | ปกป้องเซลล์ประสาทลายทาง | อาจทำงานโดยบรรเทาความเสียหายจากสารพิษต่อระบบประสาท |
| สารกระตุ้น CB1 (การกอบกู้ทางพันธุกรรม) | ซีบี1 | อาร์6/2 | ปรับปรุงการเชื่อมต่อซินแนปส์ | ไม่มีผลต่อการทำงานของมอเตอร์ |
| สารกระตุ้น CB2 ที่เลือกสรร | ซีบี2 | มาโลเนต R6/2 ควิโนลิเนต | ลดการอักเสบ ปกป้องเซลล์ประสาท | กำหนดเป้าหมายการกระตุ้นไมโครเกลีย |
| ซีบีดี | ไม่ระบุ | 3-ไนโตรโพรพิโอเนต | ปกป้องเซลล์ประสาท | อาจเกี่ยวข้องกับ PPARs หรือกลไกต้านอนุมูลอิสระ |
| ซีบีจี | ไม่ระบุ | R6/2, 3-ไนโตรโพรพิโอเนต | ปกป้องเซลล์ประสาท | กลไกยังไม่ชัดเจน ไม่ขึ้นอยู่กับตัวรับ CB |
| ซีบีดี + Δ9-THC (ซาติเว็กซ์®) | ผสม | มาโลเนต, 3-ไนโตรโพรพิโอเนต | ปกป้องเซลล์ประสาท | ประสิทธิภาพใน R6/2 ขึ้นอยู่กับรูปแบบ Δ9-THC |
แม้ว่าการศึกษาก่อนทางคลินิกจะชี้ให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของแคนนาบินอยด์สำหรับโรคฮันติงตัน (HD) แต่การทดลองทางคลินิกกลับให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย
การทดลองในระยะเริ่มต้นที่มุ่งเน้นไปที่การบรรเทาอาการ:
- การทดลองครั้งแรกในช่วงทศวรรษ 1990 ทดสอบผลของ CBD และ THC สังเคราะห์ (nabilone) ในการลดอาการเต้นผิดจังหวะ ซึ่งเป็นอาการเด่นของโรค HD อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยเหล่านี้รายงานว่าอาการเต้นผิดจังหวะไม่ได้ดีขึ้นหรือแม้แต่แย่ลง
- รายงานกรณีศึกษาหนึ่งกรณีและการศึกษานำร่องแสดงให้เห็นประโยชน์บางประการของ nabilone ต่ออาการเต้นผิดปกติและปัญหาด้านพฤติกรรม
- เมื่อไม่นานนี้ มีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับผลของสูตรแคนนาบินอยด์ต่างๆ (Sativex®, nabilone, dronabinol) ต่ออาการเกร็งกล้ามเนื้อ ซึ่งเป็นอาการทั่วไปอีกประการหนึ่งในโรค HD ผู้ป่วยมีอาการเกร็งกล้ามเนื้อดีขึ้น พร้อมกับความหงุดหงิดและไม่สนใจลดลง
ความพยายามในการปกป้องระบบประสาท:
จากข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับผลการปกป้องระบบประสาทของการใช้ CBD และ THC ร่วมกัน การทดลองทางคลินิกในสเปนจึงได้ศึกษาวิจัย Sativex® ในฐานะการบำบัดที่อาจช่วยแก้ไขโรคในโรค HD แต่น่าเสียดายที่การทดลองดังกล่าวไม่มีหลักฐานยืนยันว่า Sativex® ช่วยชะลอการดำเนินของโรคได้ ซึ่งอาจเป็นเพราะระยะเวลาการรักษาสั้น (12 สัปดาห์) และผลของยาหลอกที่รุนแรง
ตารางต่อไปนี้สรุปการทดลองทางคลินิกที่ตรวจสอบการใช้แคนนาบินอยด์ในการรักษาโรคฮันติงตัน (HD)
| ศึกษา | ปี | ออกแบบ | ผลการค้นพบ | สูตรการผลิต |
|---|---|---|---|---|
| เคอร์ติสและริคการ์ด | 2006 | รายงานกรณีศึกษา | ปรับปรุงพฤติกรรมและลดการเต้นผิดปกติในผู้ป่วย | นาบิโลน (แคปซูล 1 มก./วัน) |
| เคอร์ติสและคณะ | 2009 | การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม | อาการทางระบบประสาท ดัชนีทางจิตและประสาทดีขึ้น และมีแนวโน้มพฤติกรรมดีขึ้น | นาบิโลน (แคปซูล 1 หรือ 2 มก.) |
| ซาฟท์และคณะ | 2018 | การศึกษาแบบเคสควบคุม | คะแนนการเคลื่อนไหวและคะแนนย่อยอาการกล้ามเนื้อเกร็งดีขึ้น | Sativex® (12 สเปรย์) หรือ Dronabinol (4.4-5 มก.) หรือ Sativex® (7 สเปรย์) หรือ Dronabinol (2.8 มก.) หรือ Nabilone (0.5-1 มก.) |
| โลเปซ-เซนดอน โมเรโน และคณะ | 2016 | การทดลองแบบสุ่มที่มีการควบคุม | ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในคะแนนมอเตอร์ | Sativex® (สเปรย์ช่องปาก สูงสุด 12 สเปรย์/วัน) |
อ้างอิง
Akinyemi, E., Randhawa, G., Longoria, V., & Zeine, R. (2020). ผลของกัญชาทางการแพทย์ต่อความผิดปกติของการเคลื่อนไหว เน้นที่โรคฮันติงตัน การทบทวนวรรณกรรม Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 23, 389–395. doi: https://doi.org/10.18433/jpps30967 .
Bates, GP, Dorsey, R., Gusella, JF, Hayden, MR, Kay, C., Leavitt, BR, Nance, M., Ross, CA, Scahill, RI, Wetzel, R., Wild, EJ, & Tabrizi, SJ (2015). โรคฮันติงตัน Nature Reviews Disease Primers, 1(1). doi: https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5 .
McColgan, P. และ Tabrizi, SJ (2017). โรคฮันติงตัน: การทบทวนทางคลินิก European Journal of Neurology, 25(1), 24–34. doi: https://doi.org/10.1111/ene.13413
ACNP. (nd). Neuropsychopharmacology – 5th Generation of Progress . [ออนไลน์] เข้าถึงได้จาก: https://acnp.org/digital-library/neuropsychopharmacology-5th-generation-progress/
Walker, FO (2007). Huntington's disease. The Lancet , [ออนไลน์] 369(9557), หน้า 218–228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1
Nance, MA (2017). บทที่ 1 – พันธุศาสตร์ของโรคฮันติงตัน [ออนไลน์] ScienceDirect. เข้าถึงได้จาก: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128018934000018
สารแคนนาบินอยด์ในโรคระบบประสาทและจิต (2015) Elsevier. doi: https://doi.org/10.1016/c2013-0-00592-0 .
Murillo-Rodriguez, E., Pandi-Perumal, SR, & Monti, JM (บรรณาธิการ). (2021). Cannabinoids and Neuropsychiatric Disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology. Cham: Springer International Publishing. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-030-57369-0 .
Laprairie, RB, Bagher, AM, Rourke, JL, Zrein, A., Cairns, EA, Kelly, MEM, Sinal, CJ, Kulkarni, PM, Thakur, GA, & Denovan-Wright, EM (2019). การปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวกของตัวรับแคนนาบินอยด์ชนิดที่ 1 ช่วยลดสัญญาณและอาการของโรคฮันติงตันในเมาส์รุ่น R6/2 Neuropharmacology, 151, 1–12. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.03.033 .
Sagredo, O., Pazos, M., Valdeolivas, S., & Fernández-Ruiz, J. (2012) Cannabinoids: ยานวนิยายสำหรับการรักษาโรคฮันติงตัน สิทธิบัตรล่าสุดเกี่ยวกับการค้นพบยา CNS, 7(1), 41–48 ดอย:10.2174/157488912798842278.
Fernández-Ruiz, J., Gómez-Ruiz, M., García, C., Hernández, M., & Ramos, JA (2017) การสร้างแบบจำลองความผิดปกติของระบบประสาทเพื่อการพัฒนาการรักษาระบบประสาทที่ใช้สารแคนนาบินอยด์ วิธีการทางเอนไซม์, 175–198. ดอย : https://doi.org/10.1016/bs.mie.2017.06.021 .
Aymerich, MS, Aso, E., Abellanas, MA, Tolon, RM, Ramos, JA, Ferrer, I., Romero, J., & Fernández-Ruiz, J. (2018). เภสัชวิทยา/การบำบัดด้วยแคนนาบินอยด์ในโรคเสื่อมเรื้อรังที่ส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง Biochemical Pharmacology, 157, 67–84. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.08.016 .
การทดลองทางคลินิก
การปกป้องระบบประสาทด้วยสารแคนนาบินอยด์ในโรคฮันติงตัน
รหัส ClinicalTrials.gov NCT01502046
